肥胖所致的胰岛素抵抗机制的研究进展

发表时间:2018/1/31   来源:《心理医生》2018年2期   作者:王莉 宋胜男 ?;? 陈凤鸿(通讯作者)
[导读] 使胰岛素信号转导受抑制,因此明确其中的机制和相关的信号靶点可以为改善IR提供新思路,控制糖尿病等代谢性疾病的发生发展。
(徐州医科大学临床医学系  江苏徐州  221000)
  【摘要】随着经济水平的提高,肥胖人口急剧增加。肥胖可导致一系列的代谢紊乱,尤其可以增加胰岛素抵抗,给公共健康和社会发展带来严重的威胁。肥胖所致胰岛素抵抗的机制一直是研究的热点,本文从肥胖所引起的游离脂肪酸增加、脂肪因子异常分泌、炎症因子释放、应激几个方面来阐述其中的机制。
  【关键词】肥胖;胰岛素抵抗;机制
  【中图分类号】R589.2                  【文献标识码】A                     【文章编号】1007-8231(2018)02-0340-02
  肥胖在全球十分流行,中国也不例外,据统计中国有31.4%的人(约2.99亿人)超重,12.2%的人(1.16亿人)肥胖,其中,中心性肥胖率为27.1%,约有2.58亿人[1]。肥胖是由于机体能量长期供多于求,过多的脂肪堆积在体内所造成的,与胰岛素抵抗(IR)的发生紧密相关,已经成为严重威胁公共健康和制约社会发展的重要因素。IR主要表现为胰岛素的靶器官如肝、肌肉组织对胰岛素的敏感性降低,信号通路受到影响。肥胖所致胰岛素抵抗的机制一直是研究的热点,于是本文从以下几个方面对其中的机制做一综述。
  1.游离脂肪酸(FFA)的增加
  FFA能介导许多不利于代谢的效应,尤其是诱导IR,已经广为人们接受。肥胖状态下,由于过多的脂肪堆积,脂肪分解相应增多,FFA释放增多进入循环系统,血中FFA水平增加。FFA与葡萄糖竞争,抑制外周组织摄取葡萄糖,阻碍糖代谢,引发IR。引发IR的机制可能为:(1)FFA可以增加细胞膜的流动性,镶嵌在膜上的胰岛素受体的数量和亲和力下降,胰岛素效应减弱。(2)胰岛素信号通路受损:饱和脂肪酸激活toll样受体4(TLR4),TLR4识别脂多糖(LPS),激活包括NF-kappa B信号通路在内的炎症信号通路,引发IR。此外,TLR4在免疫细胞中表达,激活巨噬细胞,促进IR;FFA磷酸化IκB激酶β(IKKβ)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)的位点,继而使IRS-1丝氨酸磷酸化增强,IRS-1酪氨酸磷酸化受抑制,致胰岛素信号级联脱敏。但是Karpe F等研究[2]认为IR,甚至是严重的IR可以发生在没有FFA水平增加的肥胖者中,也就是说升高的FFA不是导致IR的必要因素,如女性FFA水平高于男性,但胰岛素敏感性仍优于男性。所以仍需大量的动态研究去阐明肥胖、FFA和IR的关系。
  2.脂肪因子的分泌
  脂肪不仅能储能,还能分泌多种激素,称之为脂肪因子,包括瘦素(LP)、脂联素(APN)和抵抗素,均与IR发生有关。(1)LP:LP主要是白色脂肪产生的,其水平与肥胖程度正相关。胰岛素能促进LP分泌,LP则抑制胰岛素的合成,形成一个脂肪-胰岛素轴的反馈通路,当通路平衡被打破,胰岛素对LP的敏感性下降,出现IR。(2)APN:在肥胖者中,APN水平下降,研究认为上调APN可以有效改善IR。APN通过激活AMPK和 PPAR-α,增加脂酸氧化,减少甘油三酯(TG)合成,改善IR[3];APN增加相关激酶活性,促进IRS-1酪氨酸磷酸化,有利于葡萄糖的摄取与利用,还可抑制肝脏糖异生,减少糖的输出,改善IR。当APN下降时,与胰岛素信号通路相联系的APN信号通路受阻,产生IR。(3)抵抗素:属于多肽类激素,因与IR有关,故命名为抵抗素,现认为其还与炎症代谢有重要的关系。其引起IR的机制可能是抑制了IRS-1酪氨酸磷酸化,PI3K和PKB激活减少,诱发IR。此外,抵抗素可激活脂肪细胞中胰岛素信号转导通路中的抑制因子SOCS-3,使胰岛素信号转导受抑制,引起IR[4]。
  3.炎症因子
  肥胖属于一种代谢炎症,机体持续处于慢性低度炎症状态,伴炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1等释放增加,炎症信号通路激活和免疫细胞的浸润,均可导致IR。关于TNF-α引起IR的机制可能有TNF-α介导IRS丝氨酸磷酸化,抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性,最终抑制IRS-1磷酸化,导致IR;下调葡萄糖转运子GLUT4,抑制葡萄糖转运,减少外周组织对葡萄糖的利用;抑制脂蛋白脂酶(LPL),减少外源性脂质的摄入,促进脂肪分解,增加FFA,导致IR。重要的炎性因子iNOS可引起骨骼肌的IR。炎症因子还通过上调抑制因子SOCS-3、下调PPARγ,使胰岛素信号通路障碍引发IR。此外,炎症信号通路如NF-κB可诱导葡萄糖耐受,导致IR?;褂?,炎症因子的释放,募集了免疫细胞的浸润,使脂肪发生炎性改变,释放大量炎性因子,形成恶性循环,导致IR。
  4.氧化应激
  在肥胖人群中,活性氧(ROS)生成增加,氧化与抗氧化平衡被打破导致氧化应激,与IR、糖尿病等发生发展起重要作用。一方面,氧化应激可以使线粒体功能受损,细胞功能障碍,可以导致IR,但不是导致IR的必然条件。另一方面,氧化应激通过激活相应细胞信号通路,如JNK/SAPK 通路、p38MAPK 通路、NF-κB 通路、己糖胺通路,增加炎性因子释放,导致IR。
  5.内质网应激(ERS)
  ER是蛋白质折叠、修饰的场所,当蛋白质折叠出现问题时会导致ERS ,常发生在肥胖、糖尿病、IR人群中。ERS可激活未折叠蛋白反应(UPR),激活炎症通路,如JNK通路 和IKKβ通路,抑制Akt磷酸化、增加IRS丝氨酸磷酸化,负向调控胰岛素信号通路,导致IR。研究表明[5]减轻ERS,可以改善糖代谢,改善IR。
  6.小结
  肥胖,是一种代谢炎症,与代谢性疾病密切相关,尤其与IR的发生有紧密的联系,其诱导机制也十分复杂,FFA的增加、脂肪和炎症因子的释放、氧化和内质网应激等均可导致IR。在这之中,这些因素可激活相关信号通路,使胰岛素信号转导受抑制,因此明确其中的机制和相关的信号靶点可以为改善IR提供新思路,控制糖尿病等代谢性疾病的发生发展。
  
  【参考文献】
  [1] HOU X,LU J,WENG J,et al. Impact of waist circumference and body mass index on risk of cardiometabolic disorder and cardiovascular disease in Chinese adults: a national diabetes and metabolic disorders survey[J].PLoS One 2013,8(3):e57319.
  [2] Karpe F,Dickmann JR,Frayn KN.Fatty acids,obesity,and insulin resistance:time for a reevaluation[J].Diabetes,2011;60(10):2441- 9.
  [3] Yadav A, Kataria M A, Saini V, et al. Role of leptin and adiponectin in insulin resistance[J]. Clin Chim Acta, 2013,417:80-84.
  [4]任毅,左之才,万涛梅.抵抗素在胰岛素抵抗中的作用机制及其受体信号通路研究进展[J].生理学报,2016,68(1):65-74.
  [5] Xiao C,Giacca A,Lewis GF. Sodiumphenybutyrate,a drug with known capacity to reduce endoplasmic reticulum stress,partially alleviates lipid-induced insulin resistance and beta-cell dysfunction in humans[J].Diabetes,2011; 60( 3):918-24.
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